Журнал “ANTI-AGE косметология и медицина” • 2/2017

Татьяна Троценко, дерматолог, косметолог, ведущий тренинг-менеджер компании «Астрея»


КАК ЭТО РАБОТАЕТ?

Общие механизмы действия ретиноидов
Ретиноиды – это группа веществ, к которой относятся витамин А (ретинол) и химически родственные ему соединения естественного или искусственного происхождения, обладающие схожим влиянием на клетки за счет действия на рецепторы для ретиноевой кислоты (РК). Сам по себе ретинол является неактивной, «транспортной» формой. Биологически активные формы ретиноидов в естественной среде образуются непосредственно в самой клетке. Первоначально ретинол связывается с внутриклеточными ретинол-связывающими белками (cellular retinol-binding protein, CRBP) и доставляется соответствующим ферментам, обеспечивающим его превращение в активные формы – полностью трансРК (третиноин) и из нее в 9-цис-РК, или в ретиниловые эфиры. Последние являются резервной формой для хранения в клетке – кератиноциты способны превращать и накапливать большое количество ретиниловых эфиров, высвобождая их по мере необходимости, таким образом создавая внутриклеточное депо ретинола [1–3].

Далее активные формы ретиноидов образуют комплекс с внутриклеточными белками, связывающими ретиноевую кислоту (cellular retinoic acid-binding protein, CRABP), в составе которого РК транспортируется  из  цитоплазмы в ядро. В ядре РК соединяется с ядерными рецепторами к ретиноевой кислоте – RAR и RXR (retinoic acid receptors и retinoic X receptors соответственно), каждый из которых имеет 3 подгруппы: α, β и γ. RAR-γ экспрессируются преимущественно в эпидермальных клетках, RAR-β в дермальных  фибробластах, а RAR-α в эмбриональных клетках кожи [4]. Ранее считалось, что транс-РК может связываться только с RAR, а 9-цис-РК  с RXR, однако последние исследования показывают, что возможно взаимодействие транс-РК и с RXR [5].

Ядерные рецепторы к ретиноевой кислоте взаимодействуют с промоторными участками ДНК, носящими название RARE (retinoic acid response elements). Эти участки имеются в регуляторных областях целого ряда генов (по некоторым данным их число определяется сотнями), играющих важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток (рис. 1) [6]. Если к RARE присоединяются рецепторы, не связанные с ретиноевой кислотой, то чаще всего они тормозят экспрессию близлежащих генов за счет привлечения белков ко-репрессоров, обусловливающих конденсацию хроматина на этом участке и невозможность чтения информации в ходе транскрипции. Соединение же участка RARE со связанным с РК рецептором зачастую (но не всегда) приводит к активации экспрессии гена. Таким образом, ретиноиды регулируют их работу путем активации или подавления экспрессии (рис. 2) [7]. При этом различные виды топических ретиноидов демонстрируют селективное связывание с отдельными подгруппами ядерных рецепторов и, следовательно, разные эффекты. Например, агонисты RAR-γ стимулируют экспрессию генов, вовлеченных в барьерную защиту и гиперпролиферацию эпидермиса, а вот агонисты RAR-α, наоборот, тормозят работу ретиноид-чувствительных генов [1–7].


Рис. 1. Схема внутриклеточного метаболизма ретиноидов [2]



Рис. 2. Молекулярный механизм действия ретиноевой кислоты. ADH, RDH/SDR, Raldh, Cyp26 — ферменты, участвующие в метаболизмевитамина А [14]

 

Кроме того, ретиноиды (ретиноевая кислота) функционируют как цитокины путем активации рецептора STRA6 – трансмембранного переносчика и активатора JAK-STAT сигнального пути [8].
Так работают ретиноиды в целом. Рассмотрим механизмы их действия при конкретных косметологических проблемах.


Депигментирующее действие
Депигментирующее действие ретиноидов реализуется за счет нескольких механизмов. Во-первых, это происходит за счет ускорения пролиферации и дифференцировки базальных кератиноцитов, т.е. активации обновления эпидермиса. Следовательно, они быстрее отрываются от базальной мембраны и начинают продвигаться вверх. Такое уменьшение времени  нахождения  кератиноцитов в базальном слое обеспечивает сокращение времени их контакта с меланоцитами. Соответственно, уменьшается и количество транспортированных в них меланосом, а значит, и степень окрашивания кератиноцитов [9].

Еще одним механизмом является подавление активности тирозиназы – ключевого фермента синтеза меланина. Точные механизмы пока не определены, однако ученые склоняются к тому, что это происходит не за счет влияния РК на экспрессию гена, кодирующего фермент, а пока неидентифицированного действия на уже работающую тирозиназу.
Кроме того, РК может влиять и непосредственно на меланоциты за счет наличия в них CRABP-I. Однако его переход в активную фазу связан не только с наличием РК в клетке, но и влиянием клеточного окружения – кератиноцитов и фибробластов.  Точные  механизмы  действия в настоящее время изучаются [2, 3].


Коррекция акне
В целом ретиноиды влияют на все звенья патогенеза угревой болезни [3, 10–12]:

• гиперпродукция кожного сала – ретиноиды подавляют себогенез за счет уменьшения синтеза в себоцитах триглицеридов, жирных эфиров и восков. В то же время интенсивность образования сквалена, обладающего антиоксидантными и смягчающими свойствами, не меняется, а синтез холестерина даже несколько увеличивается. При этом выявлено, что вы-
раженность таких эффектов будет зависеть от химическое структуры ретиноидов. Так, наиболее сильным себорегулирующим действием обладает синтетическая 13-цис-РК (изотретиноин), даже более выраженным, чем полностью транс-РК;

• фолликулярный гиперкератоз – ретиноиды регулируют клеточный цикл, тормозят избыточную пролиферацию эпителия протоков сальных желез, а также уменьшают ороговение и ослабляют связи между роговыми чешуйками, что ускоряет их отшелушивание. В результате в протоке сальных желез не происходит скопления большого количества отмерших клеток и улучшается их элиминация с поверхности кожи, что снижает вероятность закупорки протока;

• размножение бактерий Р. acne – здесь влияние ретиноидов, скорее, опосредованное – они препятствуют формированию антибиотикорезистентности у кожных бактерий. Кроме того, РК влияет на клетки Лангерганса – кожные макрофаги;

• воспаление – действие ретиноидов уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и других факторов воспаления (например, ИЛ-1β, ФНО-α и окись азота NO). Кроме того, они блокируют некоторые важные воспалительные пути, такие как АР-1, а также миграцию лейкоцитов и толл-подобные рецепторы.


Коррекция возрастных изменений и фотостарения
Возрастное и фотостарение кожи характеризуются постепенной деградацией межклеточного вещества дермы как за счет активации матриксных металлопротеиназ (ММП), разрушающих коллагеновые и эластиновые волокна, так и за счет замедления синтеза новых соединительнотканных волокон фибробластами. Это приводит к снижению упругости и эластичности кожи и формированию морщин. Ретиноиды блокируют транскрипцию ММП, а также увеличивают количество тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP). Кроме того, ретиноиды активируют синтез проколлагеновых (а следотвательно, и коллагеновых) и эластиновых волокон, что уменьшает выраженность
морщин и повышает упругость кожи.

Также ретиноиды улучшают и текстуру кожи в первую очередь за счет стимуляции обновления эпидермиса, синтеза гликозаминогликанов, а также повышения влагоудерживающей способности кожи (увеличивают количество натурального увлажняющего фактора) [2, 3, 13].



RETINSPHERE® TECHNOLOGY В РЕТИНОЛОВОЙ КОСМЕТИКЕ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

Использование ретиноидов: проблемы и решение
Как было показано выше, ретиноиды обладают возможностями для коррекции наиболее часто встречающихся косметических проблем. Однако, несмотря на эффективность ретиноидов, долгое время их использование было связано с высоким раздражающим потенциалом. Так, еще в 1943 г. было показано, что именно ретинол является причиной тяжелой патологии исследователей Арктики, употребивших в пищу печень белого медведя. У них развивались симптомы острой интоксикации в виде сильнейших головных и желудочных болей, головокружения, рвоты и диареи, а с ладоней и подошв слезала кожа, – в результате они долгое время не могли ходить и чтото делать руками. Причиной этого оказалось экстремально высокое содержание ретинола в печени белого медведя (18000–27000 МЕ/г) – даже в небольшом ее кусочке (250 г) доза ретинола превышает суточную более чем в 1000 раз. Разумеется, в косметологии используются несравнимо более низкие дозы ретиноидов, однако нужно понимать, что их действие довольно значительно.

Так,  транс-ретиноевая  кислота,  которая с легкой руки Альберта Клигмана открыла косметологическую эру ретиноидов в 1960-х гг., показывает высокий раздражающий потенциал и в настоящее время используется исключительно в медицинских целях и в течение ограниченного промежутка времени. Позже была синтезирована более безопасная активная форма витамина А – изотретиноин (13-цис-РК), однако и она используется преимущественно в лечебных средствах. В состав же косметических препаратов сегодня включаются неактивные формы ретиноидов, которые превращаются в активные уже непосредственно в клетках кожи, – ретинол и его эфиры.

Кроме раздражающего действия, ретиноидам также свойственна фототоксичность – они повышают восприимчивость кожи к действию солнечного света. В связи с этим специалисты не рекомендуют наносить препараты витамина А в месяцы высокой солнечной активности, а также в утренние часы и включают солнцезащитные средства в обязательный уход. Более того, некоторые формы ретиноидов сами являются чувствительными к свету и легко разрушаются [1–3].

Последние разработки в области косметической химии позволили увеличить безопасность и улучшить результаты воздействия ретиноидов. Это стало возможным за счет модификации способов их доставки в кожу, а также включения в состав формулы антиоксидантов, УФфильтров, эмолентов и увлажняющих средств. Таким образом, современные ретиноловые комплексы дают не только значимые результаты, но и хорошо переносятся пациентами, что повышает их приверженность терапии, а следовательно, еще больше увеличивает эффективность лечения.
Рассмотрим их возможности на примере препаратов линий BiRetix и Neoretin и Endocare Cellpro концерна IFC (Industrial Farmaceutica Cantabria, Испания), основу которых составляет сочетание ретиноидов, подготовленных по особой технологии, – RetinSphere® Technology.


RetinSphere® Technology: состав, действие, доказательная база
RetinSphere® Technology представляет собой комбинацию двух ретиноидов – гидроксипинаколона ретиноата и ретинола в гликосферах.
Гидроксипинаколона ретиноат является эфиром ретиноевой кислоты, который связывается напрямую с рецепторами RAR. При этом, в отличие от самой ретиноевой кислоты, обладает очень высокой степенью толерантности. Это маленькая липофильная молекула, которая легко проникает через роговой слой и оказывает быстрый эффект за счет отсутствия времени задержки на его активацию.

Ретинол в гликосферах – усовершенствованная транспортная форма для трансдермальной доставки ретинола. Гликосферы представляют собой пузырьки диаметром 200 нм, состоящие из липидного бислоя (гидрогенизированный лецитин и слой связанных липидов из сложных эфиров жирных кислот – технология KOBO®), который ограничивает гидрофильное ядро, включающее ретинол и крахмал (рис. 3). Такая упаковка ретинола обеспечивает:

• проникновение ретинола в глубокие слои кожи;
• постепенное его высвобождение (т.е. пролонгированное действие);
• высокую стабильность ретинола от деградации окислителями и УФ.

Технология RetinSphere® используется в линиях:
• BiRetix – для борьбы с акне;
• Neoretin – для коррекции пигментных дефектов и фотостарения;
• Endocare CellPro – для борьбы с хронои фотостарением.
Клинические исследования, подтверждающие эффективность и безопасность RetinSphere® Technology, представлены в таблице.




Рис. 3. RetinSphere® Technology. Ретинол в гликосферах


Таблица. Клинические исследования технологии RetinSphere®




Быстрее, выше, сильнее
Как уже говорилось ранее, кроме усовершенствования систем доставки и химической модификации активных соединений, в ретиноловые комплексы добавляются дополнительные ингреди-
енты, которые позволяют усиливать их эффекты и воздействовать сразу на несколько патогенетических механизмов.
Например, в препараты линейки BiRetix входит салициловая кислота, которая обладает кератолитической активностью, а также витамин Е, липофильный антиоксидант, оказывающий положительное влияние на барьерную функцию эпидермиса и предотвращающий окисление себума. Более того, состав геля BiRetix Duo усилен также противомикробным, противовоспалительным эмолентом растительного происхождения Biopep-15, в состав которого входит олигопептид-10 (пептид HB64, Helix BioMedix, Inc.), экстракты меда, рисовых отрубей и босвеллии пильчатой. Этот комплекс активен преимущественно в отношении грамположительных бактерий: 24 штаммов P. acnes, в т.ч. резистентных к стандартной антибиотикотерапии, а также бактериямрода Streptococcus и Staphylococcus.

Эффективность Biopep-15 (согласно анным AMA Laboratories, США) сопоставима с бензоилпероксидом, однако егодействие при этом не сопровождается повреждением клеточных мембран, т.е. отсутствует раздражающий потенциал. Кроме того, олигопептид-10 в сочетании с салициловой кислотой дают синергетический эффект. В целом препараты линейки BiRetix показывают эффективность для лечения комендогенных форм акне, воспалительных высыпаний легкой – средней тяжести, а также в качестве поддерживающей терапии после применения изотретиноина.

Система Neoretin кроме ретиноидов, подготовленных по технологии RetinSphere®, содержит в своем составе многокомпонентный и многофункциональный комплекс Whitening Booster System, который оказывает влияние на разные этапы патогенеза гиперпигментации. Он содержит такие ингибиторы тирозиназы, как N-ацетилглюкозамин, койевую кислоту (свободную и в форме липидных микрокапсул, обеспечивающих  пролонгированное  действие и снижение раздражающего потенциала), а также Chromabright®, Natriquest®, Albatin®, Alistin® – хелатирующие и антиоксидантные молекулы, препятствующие работе тирозиназы. Кроме того, в его состав входит никотинамид, производное витамина В3, которое снижает транспорт меланосом в кератиноциты на 35–68%. Такое сочетание ретиноидов с ингибиторами меланогенеза обеспечивает комплексный синергетический эффект и позволяет справляться с рецидивирующими и прогрессирующими дисхромиями. Основываясь на результатах клинических исследований, препараты линейки Neoretin можно рекомендовать людям с любым фототипом кожи для лечения мелазмы и других типов гиперпигментаций, а также для профилактики и коррекции признаков фотостарения. Более того, возможно их использование в комплексной терапии для повышения эффективности и безопасности других депигментирующих методов – как аппаратных, так и лекарственных. Например, препараты линии Neoretin можно комбинировать с гидрохиноном или даже заменять его в случаях, когда использование последнего невозможно.

Препараты линии Endocare CellPro, направленные на омоложение возрастной кожи с явными признаками старения (45+), помимо ретинолового комплекса RetinSphere® Technology, стимулирующего эпидермальное обновление и улучшающего пенетрацию других активных веществ через роговой слой, содержат еще 2 запатентованных комплекса. Один из них – IFC-CAF (лизат икры улитки, обогащенный факторами роста и ценными питательными веществами) – увеличивает синтез компонентов внеклеточного матрикса, миграцию и выживаемость клеток кожи при УФ-облучении, а также снижает уровень молекулярных маркеров старения. Другой – Wharton Gel Complex (олигопептид-sh72) – представляет собой аналог эмбрионального пептида, активирующего хемотаксис и реорганизацию внеклеточного матрикса. Синергическое взаимодействие этих трех активных комплексов позволяет омолодить кожу и замедлить развитие возрастных изменений в стареющих фибробластах, что выражается в уменьшении белков-биомаркеров старения. Препараты Endocare CellPro эффективно назначать за 2 нед для подготовки кожи к ретиноловым пилингам, а также на 2–3 мес после прохождения курса ретиноловых пилингов для пролонгации эффекта омоложения кожи.



Рис. 4. Комедогенная форма акне до (А) и после (Б) 60 дней использования геля BiRetix дважды в день [14]




Рис. 5. Фотографии, подчеркивающие распределение меланина в коже (RBX-технология). Вверху – пациентка до начала лечения, внизу – через 3 мес терапии препаратами Neoretin Discrom Control [18].




Рис. 6. До (А) и после (Б) 3 мес применения крема Neoretin (утром) и сыворотки Neoretin (вечером) + 1 капсула плацебо внутрь утром и вечером [21]
 

Агенты под прикрытием
Согласно исследованиям, проведенным в условиях, in vitro, ретиноиды, подготовленные по технологии RetinSphere®, лишены фототоксичности, однако активация пролиферации и обновления кератиноцитов может повышать фоточувствительность кожи, в связи с чем рекомендуется применение солнцезащитных средств. Несмотря на то что состав комплексов BiRetix и Neoretin уже усилен солнечными фильтрами, увлажняющими, противовоспалительными и отшелушивающими компонентами, специалисты рекомендуют использовать отдельные специализированные солнцезащитные и регенерирующие средства для дополнительного улучшения результатов процедур. В качестве средств, обладающих искомыми свойствами, рекомендовано использование препаратов, входящих в линейки Heliocare и Endocare.


Heliocare
Линия препаратов Heliocare (IFC, Испания) предназначена для защиты от вредного солнечного излучения. Препараты содержат комплекс химических и физических фильтров, обусловливающих защиту от ультрафиолетового излучения типа А и В, а также биофильтр Fernblock®, являющийся основной не только наружных средств, но и средств для внутреннего применения (пероральных капсул). Биофильтр Fernblock® представляет собой полученный по специальной запатентованной технологии экстракт папоротника Polypodium leucotomos. Этот экстракт содержит фенольные кислоты и флавоноиды, обладающие фотозащитными, антиоксидантными, противовоспалительными и отбеливающими свойствами, в оптимальных концентрациях, обеспечивающих их высокую эффективность. Биофильтр Fernblock® уменьшает количество свободных радикалов, тормозит повреждения ДНК, приводящие к мутации клеток и развитию рака кожи, способствует выживанию фибробластов, сохраняя их структуру, а также защищает клетки Лангерганса, таким образом обладая иммуномодулирующим действием, и в 3 раза увеличивает время безопасной экспозиции кожи к УФ-В, что снижает вероятность солнечных ожогов. Кроме того, в косметических средствах линии Heliocare содержатся и другие антиоксиданты (экстракт зеленого чая, различные каротиноиды и витамины), а также увлажнители и светофильтры [22].
Таким образом, препараты линии Heliocare помогают защитить фоточувствительную кожу от вредного воздействия солнечных лучей во время использования топических ретиноидов. Кроме того, продукты этой линии (в т.ч. и пероральные капсулы, содержащие антиоксиданты) рекомендуются:
l для ежедневной защиты кожи от солнца и профилактики фотостарения;
l снижения фототоксичности и повышения эффективности медицинских процедур (ПУВА, ФДТ и других видов фототерапии);
l профилактики идиопатических дерматозов («солнечной аллергии»);
l предотвращения ухудшения мелаз-
мы и развития поствоспалительной гиперпигментации.


Endocare и Endocare Tensage
Действие регенерирующих продуктов линий Endocare и Endocare Tensage (IFC, Испания) в первую очередь основано на наличии в них комплекса SCA® Biorepair Technology (технология  биорепарации SCA®) с экстрактом секрета улитки Cryptomphalus Aspersa. SCA® содержит:
l низкомолекулярные белки, обладающие свойствами факторов роста фибробластов, – активируют пролиферацию и миграцию фибробластов, положительно влияют на состояние их структурных компонентов и функцию, а также состояние внеклеточного матрикса;
l высокомолекулярные белки – улучшают транспорт и высвобождение кислорода;
l ферменты (коллагеназа) – модуляция коллагенеза (деградация старых и стимуляция синтеза новых коллагеновых волокон);
l антиоксиданты (супероксиддисмутаза, глютатион-S-трансфераза);
l протеогликаны и гликозаминогликаны – увлажнение, увеличение объема;
l минералы (органический кальций) – укрепление (синтез и поддержка волокон).
Сами по себе продукты линий Endocare и Endocare Tensage используются для уменьшения признаков фотостарения, разглаживания морщин, повышения эластичности и упругости кожи, а также увлажнения и осветления. Кроме того, их использование является оптимальным вариантом для активации регенеративных процессов после воздействия ретиноидов (как пероральных, так и топических форм), а также дерматологических и косметических процедур (например, химический и механический пилинг, лазерное воздействие). Это реализуется за счет способности входящих в них компонентов активировать естественные процессы регенерации кожи, сокращать время восстановления, а также уменьшать дискомфорт и снижать риск побочных эффектов [23].



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ретиноиды позволяют решать наиболее распространенные проблемы, с которыми пациенты обращаются за косметологической помощью – акне, дисхромии, признаки возрастных изменений и фотостарения кожи. Последние разработки в области косметической химии позволили увеличить эффективность и безопасность современных ретиноловых комлплексов. Так, технология RetinSphere®, использующаяся в препаратах линий BiRetix, Neoretin и Endocare CellPro, обеспечивает как мгновенное ударное действие (за счет активного гидроксипинаколона ретиноата), так и мягкое пролонгированное влияние (ретинол в микросферах) наряду с низким раздражающим потенциалом, что подтверждено большим количеством исследований. Такие средства можно использовать как в составе монотерапии, так и для комбинированного решения косметических проблем. Использование же дополнительных регенерирующих и солнцезащитных средств обеспечивает еще более выраженные результаты и безопасность процедур.


Скачать статью в pdf