BiRetix – новая ретиноидная система для борьбы с акне

21.11.2017
Журнал “Косметика и медицина” • 4/2017

Троценко Татьяна Викторовна, врач-дерматокосметолог, ведущий специалист ООО «АСТРЕЯ»


Мало кто из людей не проходил через полосу испытаний под названием «война с акне», – таких наберется небольше 20%. Обыкновенные угри действительно обыкновенны и уж точно не смертельны, о чем с усмешкой напоминают подросткам их родители – те, что прошли через «настоящие», взрослые испытания и успели забыть школьную травлю, неприятие себя и мысли о самоубийстве. Но, как ни странно, такая несмертельная проблема влияет на поведение человека сильнее, чем куда более опасные астма и эпилепсия [1]. Тревога, депрессия, дефицит общения и пополнение армии безработных – лишь часть проблем, хорошо знакомых пациентам с акне. Угревая болезнь в разных регионах мира неизменно входит в топ-3 кожных патологий, и в США, например, ее годовая «стоимость» (потери, связанные с лечением и снижением производительности труда) превышает $3 млрд. Получается, что разработка более эффективных препаратов и схем лечения акне способна повысить качество жизни огромного пласта населения планеты и в какой-то мере даже позаботиться о государственных и частных бюджетах.



СЛОЖНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ПРОСТОГО АКНЕ

Акне обыкновенное (обыкновенные угри, угревая болезнь) – хроническое воспалительное мультифакторное заболевание кожи, для которого типичны себорея, невоспаленные комедоны и воспалительные элементы: папулы, пустулы, узлы (рис. 1А) [2]. В патологический процесс вовлекаются преимущественно лицо, верхняя часть шеи, груди и спины, т.е. зоны, богатые сальными железами. Этот дерматоз характеризуется поражением т.н. сально-волосяных, или пилосебационных, единиц – функционально единых комплексов, включающих волос, волосяной фолликул, пиломоторную мышцу и сальную железу. В этих комплексах образуются комедоны – пробки из клеточного дебриса и сала, частично или полностью закупоривающие фолликулярный канал. Открытые комедоны называют черными точками (из-за окисленного меланина в устье фолликула), закрытые – белыми головками.

Угревая болезнь особенно свирепствует среди 12–24-летних: предполагают, что гормональные изменения в пубертатном периоде запускают комедогенез, стимулируя работу сальных желез. Обилие себума (смеси сквалена и других липидных компонентов), гиперкератинизация протоков сальных желез, усиленная воспалительная сигнализация и колонизация фолликулов изначально безобидными бактериями-комменсалами – основные звенья патогенеза акне (рис. 1Б) и, соответственно, терапевтические мишени [3]. Однако точная последовательность патологических событий до сих пор не установлена.

Многие исследователи придают больший патогенетический вес не количеству, а составу себума и окислению его компонентов [4, 5]. В частности, если сквалену что-то мешает превращаться в холестерин, он накапливается в сале и окисляется. Окисленный сквален может истощать пул антиоксидантов, заставлять размножаться себои кератиноциты, а следовательно, стимулировать комедогенез и воспалительную сигнализацию (в т.ч. путем активации липоксигеназы-5). Медиаторы воспаления привлекают иммунные клетки, которые производят активные формы кислорода, усиливающие воспаление. При этом уровень провоспалительного интерлейкина-1α (ИЛ-1α), нарушающего кератинизацию, у пациентов с акне повышается еще в «докомедонных» фолликулах. Бактерии, взаимодействуя с рецепторами кератиноцитов, усиливают синтез активных форм кислорода и ферментативно повреждают эпителий фолликулов, что опять-таки усугубляет воспаление.

Судя по всему, «почву» для развития угревой болезни готовят гены, роль микробных сообществ, психологического стресса, пищевых пристрастий и курения в этом процессе до конца не ясна, а связь с ним солнечного облучения и гигиенических навыков вообще сомнительна [6].



Рис. 1. Развитие угревой болезни. А – Формирование повреждений кожи (воспалительных и невоспалительных элементов) [2]. Б – Предполагаемый патогенез. ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста 1; PPAR — рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами (в комплексе с ретиноидным рецептором RXR регулирует транскрипцию генов) [3]



ЛЕЧЕНИЕ АКНЕ: БЕСКОНЕЧНАЯ БОРЬБА С ВЕЧНОЙ ПРОБЛЕМОЙ

Что бы ни говорили противники индустриализации и компьютеризации, но угревая болезнь поражала подростков с незапамятных времен. Разве что ее причины виделись в разном, и способы лечения немного менялись.


Чудесные лучи, немного колдовства и стойкий запах серы
В Древнем Египте и античном мире угри лечили заклинаниями, медом, солью, алоэ, квасцами, серными масками и ваннами. С тех пор пролетела не одна тысяча лет, а сера все еще сопровождает акне в его историческом путешествии.

В Средневековье люди были заняты более насущными проблемами – колдовством и борьбой с ним, поэтому мы не знаем, оставалось ли у них время на борьбу с акне. Зато мы знаем, что в XVI в. прыщи (насылаемые ведьмами, а совсем не густыми венецианскими белилами [7]) сводили ртутью – правда, вместе с кожей.

В XIX в. в женских косметичках «прописался» почти весь арсенал героев Агаты Кристи: мышьяком и стрихнином научились вытравливать не только надоевших мужей, но и акне. В 1896 г. ученые обнаружили в комедонах Propionibacterium acnes, и на этом вопрос этиологии и патогенеза заболевания посчитали решенным. Тогда же в рутинную дерматологическую практику стремительно ворвалось эффективное и, как того требовало время, «очень научное» ионизирующее излучение, потеснив традиционные слабительные, мочу и серу.

Не прошло и года после открытия Рентгеном икс-лучей, как врачи и салонные косметички начали осваивать рентгеновские аппараты: их применяли для лечения гипертрихоза, акне и других кожных неприятностей. Как минимум 26% пациентов с акне испытали на себе действие ионизирующего излучения. Молодые люди успевали пройти десятки и даже сотни сеансов, прежде чем их косметическая проблема сменялась онкохирургической (рис. 2А) [8]. Но чаще облучение и появление множественных опухолей разделяли десятилетия, и осознание того, что прыщи, по сути, лечили раком, пришло лишь в середине XX в.

После открытия супругами Кюри радия европейские краски, удобрения, лекарства, ткани, продукты и косметику стали начинять радиоактивными солями и газами.
«Фонящие» кремы и лосьоны должны были дарить коже гладкость и лучезарность (рис. 2Б) [9].

Но справедливости ради нужно отметить, что именно на заре XX в. начались исследования тех препаратов, которыми мы пользуемся и сейчас, – антибиотиков, перекиси бензоила и ретиноидов.



Рис. 2. Лечение акне в начале XX в. А — рентгенотерапия и ее последствия. К 48 годам пациентка перенесла 23 операции по удалению как минимум 16 независимых злокачественных опухолей лица. А в 19 лет ей просто хотелось избавиться от акне. Через 11 лет после сотого облучения она обнаружила на носу свою первую карциному [8]. Б — бальзам с радиоактивной грязью, «изученный и рекомендованный учеником профессора Кюри» (1944)



Трудности выбора
Академических и народных способов борьбы с угревой болезнью бессчетное количество, однако даже из средств с доказанной эффективностью широко применяют только антибактериальные вещества и ретиноиды. Современные способы лечения акне и ремарки американских академических экспертов относительно их применения приведены в табл. 1.


Таблица 1. Средства, широко используемые для лечения акне [10]


 
Согласно дерматологическому консенсусу, препаратами первой линии в лечении большинства форм акне следует считать топические ретиноиды – в сочетании с другими агентами или без них. В случае комедонной формы ретиноиды просто незаменимы. Если же выражены воспалительные изменения, ретиноиды сочетают с топическими антимикробными веществами, и прежде всего с теми, к которым бактерии почти не развивают устойчивости (например, с перекисью бензоила). Процесс нужно подавлять быстро, до его перехода в калечащие лицо и психику формы.
Казалось бы, эффективные средства уже есть, так почему же академические институты и фармкомпании вкладывают миллионы в разработку и испытания все новых и новых препаратов? Очевидно, что сложный патогенез акне предлагает много мишеней для терапии (рис. 1Б), а кроме того, даже лучшие из существующих средств не лишены недостатков и нуждаются в совершенствовании.

Антимикробные средства. Антибиотики прочно закрепились в схемах лечения акне полвека назад. Однако до сих пор не удалось разобраться с ролью бактерий в патогенезе этого дерматоза. Даже такие демонизированные бактерии, как Propionibacterium acnes, не служат первопричиной акне. Да, они паразитируют в волосяных фолликулах, но их количество в коже, как правило, не коррелирует ни с фактом заболевания, ни с его тяжестью, ни с успешностью терапии. Эффект от применения антибиотиков сейчас приписывают не только их бактерицидной, но и противовоспалительной активности. Однако при всей своей «второстепенности» кожные комменсалы в подходящих условиях повреждают стенки фолликулов и усугубляют воспалительную сигнализацию. С развитием акне может быть связана колонизация кожи не только P. acnes, но и Klebsiella pneumoniae, а также некоторыми стрептои стафилококками. Однако триггеры, побуждающие обычных комменсалов приступить к реализации их патогенного потенциала, неизвестны. Факторы патогенности кожных бактерий подробно разобраны в обзоре [11].
Основная проблема заключается в катастрофическом росте антибиотикорезистентности патогенных и условно-патогенных микроорганизмов из-за неоправданно широкого применения антимикробных средств. Дерматологи склонны недооценивать эту, на их взгляд, сугубо больничную проблему: антибиотики фигурируют в 66% рецептов, выписываемых в США для лечения акне, а между тем уже более половины штаммов P. acnes устойчивы к топическим макролидам. Устойчивые пропионибактерии плохи не столько тем, что акне уже не отзывается на антибиотикотерапию, сколько тем, что, как и любые условные патогены, они угрожают жизни пациентов после хирургических вмешательств и иммуносупрессии.
Более того, антибиотики действуют не избирательно.

Их селективное давление нарушает микробный баланс кожи: чувствительные представители нормофлоры вытесняются, зато в биопленках тех же P. acnes и золотистого стафилококка «вызревает» и распространяется резистентность. И если не в коже, то в других органах резистентные бактерии доставляют немало неприятностей [12, 13]. Поэтому в последнее время ученые направили усилия на разработку антимикробных пептидов, действующих наподобие естественных факторов врожденного иммунитета – кателицидинов и дефензинов: к ним бактериям сложно развить устойчивость.

Ретиноиды. Это фармацевтические формы витамина А, которые в клетках кожи превращаются в ретиноевую кислоту, – именно эта форма способна взаимодействовать с ядерными рецепторами и, соответственно, регулировать дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов. О том, как это происходит на молекулярном уровне, рассказано в нашей статье, посвященной терапии пигментных расстройств [7]. В итоге ретиноиды воздействуют сразу на несколько звеньев патогенеза акне:

– ускоряя обновление кератиноцитов и мягко подавляя себогенез, снижают количество микрои макрокомедонов;
– провоцируют слущивание рогового слоя эпидермиса;
– подавляют воспаление;
– облегчают проникновение в кожу других веществ;
– продляют ремиссию;
– препятствуют формированию антибиотикорезистентности у кожных бактерий [1].

Единственное, что ограничивает их применение, – не самая лучшая переносимость, особенно у людей с чувствительной кожей. Каждый ретиноид связывается с собственным набором ретиноидных рецепторов, поэтому эффективность и переносимость препаратов несколько варьируют. Доктора сталкиваются с дерматитом у 85% пациентов, применяющих ретиноиды, и чуть ли не у 95% использующих конкретно третиноин [14]. Ретиноидам также свойственна фототоксичность (предрасполагающий к солнечным ожогам эффект), поэтому многие врачи не рекомендуют наносить препараты витамина А в летние месяцы и утренние часы. Некоторые формы ретиноидов и сами чувствительны к свету.
Чтобы преодолеть эти ограничения, ретиноиды дополняют смягчающими и увлажняющими веществами и модифицируют способы их доставки в кожу, создавая неблагоприятные условия для развития как бактерий, так и ретиноидного дерматита. Интересную комбинацию веществ для борьбы с нетяжелыми формами акне разработал концерн IFC (Industrial Farmaceutica Cantabria). Основу препаратов из его линейки BiRetix составляет сочетание ретиноидов, подготовленных по особой технологии, – RetinSphere® Technology.



ТЕХНОЛОГИЯ RETINSPHERE®: ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Запатентованный компанией IFC комплекс RetinSphere® мы уже разбирали: он используется и в препаратах Neoretin Discrom Control для контроля кожной пигментации [7]. Напомним, что комплекс RetinSphere® – это фиксированное сочетание эфира ретиноевой кислоты, гидроксипинаколона ретиноата и заключенного в гликосферы ретинола. В отличие от ретинола, ретиноевая кислота связывается с ядерными рецепторами без дополнительных превращений. Гидроксипинаколона ретиноат действует точно так же, но переносится пациентами гораздо лучше. Включение ретинола в гликосферы защищает его от деградации, повышает биодоступность и продляет действие.
Согласно исследованиям in vitro, этот комплекс ретиноидов лишен фототоксичности, однако ускоренное обновление эпидермиса располагает к повышению фоточувствительности и требует применения солнцезащитных средств.
Клиническую эффективность технологии RetinSphere® оценивали неоднократно в составе препаратов линии BiRetix (табл. 2).


Таблица 2. Исследования клинической эффективности технологии RetinSphere® в отношении акне
Сокращения:
Э — экспериментальная группа или сторона лица (применяли тестируемый препарат);
К — контрольная группа или
сторона лица



Результаты клинических испытаний топических препаратов из серии BiRetix говорят о том, что система RetinSphere® существенно превосходит другие ретиноиды по переносимости, не теряя при этом в эффективности.

Поскольку акне лечится быстрее, если выводить из строя сразу несколько патогенетических механизмов, в препараты BiRetix ввели дополнительные активные вещества. Особого упоминания заслуживают салициловая кислота, обладающая кератолитической активностью, и витамин Е, липофильный антиоксидант, способный предотвращать окисление себума. Такая комбинация призвана «ловить» комедогенез даже на самых ранних его этапах.
Спектр активностей геля BiRetix Duo расширен благодаря антимикробному, противовоспалительному и смягчающему растительному комплексу Biopep-15. Этот комплекс содержит олигопептид-10 (пептид HB64, Helix BioMedix, Inc.), экстракты меда, рисовых отрубей и босвеллии пильчатой. Тритерпеновые кислоты босвеллии при низкой токсичности отлично подавляют воспаление, ингибируя активность 5-липоксигеназы, а значит, и синтез воспалительных медиаторов [22]. Олигопептид-10 связывается с липотейхоевой кислотой в клеточных стенках широкого спектра микроорганизмов, провоцируя разрушение их мембран и подавляя воспаление [23]. Пептид активен преимущественно в отношении грамположительных бактерий: 24 штаммов P. acnes, включая устойчивые к стандартным антибиотикам, а также стрептои стафилококков. По данным AMA Laboratories (США), эффективность Biopep-15 сопоставима с эффективностью бензоилпероксида, но, в отличие от последнего, он не повреждает мембраны человеческих клеток, т.е. не раздражает кожу. Сочетание олигопептида-10 с салициловой кислотой дает синергетический эффект.

Авторы работы [20] полагают, что за быстрое устранение воспалительного компонента акне в клинических исследованиях отвечает именно Biopep-15, в то время как гиперкератический компонент ликвидируется позже, по мере развития эффекта ретиноидов. Поэтому назначение средств с таким двухфазным действием должно сопровождаться соответствующим инструктированием пациентов: быстрое подавление воспаления повышает вероятность самовольного прерывания терапии. А это грозит скорыми рецидивами, поскольку ретиноиды не успевают решить проблему аномальной кератинизации.



Рис. 3. Сокращение числа элементов акне после 2 месяцев терапии ретиноидами (гель BiRetix) [15]




Рис. 4. Клинические и микроскопические изменения участка кожи пациента с акне до терапии (слева) и после 45 дней нанесения геля BiRetix Duo (справа). Заметно сокращение числа закрытых комедонов и папул, а на микрофотографиях – расширенных гиперкератинизированных фолликулярных устьев [18]



Отражающая конфокальная микроскопия — метод неинвазивной визуализации поверхностных слоев кожи (до сосочкового слоя дермы). Позволяет делать виртуальные срезы ткани in vivo с разрешением до уровня клетки, т.е. сочетает преимущества дерматоскопии и традиционного гистологического анализа [21]. В случае акне позволяетразличать субклинические изменения — микрокомедоны и гиперкератинизацию в устьях фолликулов, — что дает возможность наблюдать за действием терапевтических средств на тканевом уровне без многократных биопсий.





Рис. 5. Изменение количества нормальных и поврежденных фолликулов после 45 дней нанесения геля BiRetix Duo или плацебо (подсчет по изображениям, полученным с помощью конфокальной микроскопии участка кожи площадью 16 мм2) [18]
 


 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ретиноиды в последнее время становятся ядром терапии акне: они действуют на самые ранние стадии патогенеза заболевания, и их эффективность не вызывает сомнений. Однако высокая частота местных нежелательных реакций при их применении заставляет искать новые производные витамина А и способы их доставки в кожу. Комплекс RetinSphere® выделяется из ряда ретиноидных препаратов отличной переносимостью. Результаты нескольких клинических исследований позволяют рекомендовать препараты с RetinSphere® для лечения комедонного акне, легкой и умеренной форм воспалительного акне, а также для предотвращения рецидивов после приема изотретиноина. Гель BiRetix Duo – комбинированный препарат, содержащий комплекс RetinSphere® и антимикробный пептид, развитие устойчивости к которому маловероятно. Дополнительные компоненты геля обеспечивают увлажнение кожи, предотвращают воспалительные реакции и окислительный стресс. Сочетание в одном препарате веществ, влияющих на разные патогенетические механизмы акне, не только ускоряет наступление эффекта, но и благодаря простоте применения повышает приверженность к терапии. Тем не менее необходимо предупреждать пациентов о постепенном развитии действия ретиноидов.


Адъювантные средства BiRetix
Действие основного препарата серии – геля BiRetix Duo – призваны поддерживать и усиливать 3 продукта

Маска BiRetix Mask
Состав: комплекс RetinSphere® Technology, белая и зеленая глины, папаин, рисовое масло, витамины Е и С.
Действие: оказывает мягкое отшелушивающее и себорегулирующее действие, предназначена для контроля жирности кожи и профилактики закупорки пор.

Очищающий гель BiRetix Cleanser
Состав: природный сурфактант-антисептик Aminat-G, Biopep-15, пироктон оламин, прополис и экстракты растений.
Действие: обладает себорегулирующими, антимикробными и противовоспалительными свойствами, предназначен для регулярного деликатного очищения жирной и склонной к акне кожи.

Микроскраб BiRetix Micropeel
Состав: порошок семян фителефаса экваториального, экстракты растений, сульфат цинка, никотинамид, биотин, бетаин.
Действие: себорегулирующий, вяжущий и противовоспалительный эксфолиант, предназначенный для периодической глубокой очистки кожи.


Скачать статью в pdf