Цитокиновая косметика для омоложения кожи – новые герои, широкие возможности, доказанный результат

23.05.2017
Журнал “ANTI-AGE косметология и медицина” • 1/2017

Помыткин Игорь Анатольевич, к.х.н., главный разработчик и научный консультант United Cosmeceuticals (Швейцария)
Татьяна Троценко, дерматолог, косметолог, ведущий тренинг-менеджер компании «Астрея»



ВСТУПЛЕНИЕ
Идея использовать те же самые сигнальные молекулы, что использует организм для регуляции протекающих в немногочисленных физиологических процессов, не нова. В современной медицине она уже реализована и в системной, и в локальной терапии различныхзаболеваний. В первом случае используются гормональные препараты, цель которых — скорректировать дисбалансопределенных гормонов в организме.
Во втором предпринимается попытка нормализовать сигнальную регуляцию в пределах одного органа путем таргетной доставки необходимых веществ.
В этом плане кожа представляет собой наиболее удобный объект воздействия, поскольку к ней есть доступ снаружи.
В коже, как и в любом другом органе, существует целая система сигнальных путей, в которую вовлечено множество самых разнообразных сигнальных веществ. Каждое из них выполняет свою роль и необходимо для поддержания здоровья кожи. И все же некоторые из них имеют для кожи особое значение, поскольку регулируют главную функцию кожи — защитную.
Имеется прямая связь между внешним видом кожи и ее способностью выполнять защитную функцию: кожа, адекватно справляющаяся с возложенной на нее ролью, выглядит здоровой и более молодой. Поэтому косметические средства, восстанавливающие, укрепляющие и поддерживающие барьерные и защитные системы кожи, можно с полным основанием отнести к косметике anti-age в самом широком ее смысле: это и профилактика преждевременных возрастных изменений, и коррекция возникших внешних признаков старения кожи (прежде всего таких, как грубая текстура, сеточка поверхностных морщинок, неровный тон).
В этой статье речь пойдет об одном из цитокинов кожи, биологическое действие которого хорошо изучено, а клинические эффекты подкреплены доказательной базой. Это интерлейкин-1 альфа (IL-1α) — эпидермальный цитокин, один из главных регуляторов защитной функции кожи.


ТОЧКИ КОНТРОЛЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 АЛЬФА
IL-1α — небольшой сигнальный пептид (цитокин), впервые описанный в 1985 г.
Кожа производит IL-1α постоянно и в больших количествах: 1 г рогового слоя эпидермиса содержит до 600 тыс. Международных единиц активности IL-1α [1], что примерно в 300 тыс. раз превышает активность IL-1α в крови в норме. Таким образом, IL-1α является преимущественно эпидермальным цитокином. Произведенный кератиноцитами IL-1α связывается с рецепторами на поверхности клеток и запускает набор программ, направленных на повышение защитной функции кожи в самых разных ее проявлениях: он участвует в регуляции проницаемости эпидермального барьера, регенерации эпидермиса, контроле меланогенеза, защите от инфекций.
Продукция IL-1α в коже может значительно повышаться в случае изменений условий окружающей среды, например, под действием ультрафиолетового облучения [2], детергентов, механического стресса, а также в случае травм и ранений. Гликолевый пилинг повышает продукцию IL-1α в коже [3].


IL-1Α В РЕГУЛЯЦИИ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО БАРЬЕРА
Роговой слой эпидермиса — это первый барьер, защищающий организм от проникновения токсинов, аллергенов и различных микроорганизмов, а также обеспечивающий контроль над трансэпидермальной потерей воды. IL-1α играет важную роль в поддержании структурной целостности этого барьера, на что указывают результаты исследований. Например:
– Эпидермальный барьер имеет повышенную проницаемость у мышей, нокаутных по рецептору интерлейкина-1 [4].
– Нарушение целостности барьера путем химического или механического воздействия вызывает немедленное повышение экспрессии IL-1α [5] и его выделение из кератиноцитов [4].
– Положительный эффект IL-1α связан с усилением синтеза липидов, формирующих эпидермальный барьер, и нормализацией ламеллярной структуры рогового слоя [6].


IL-1Α В РЕГУЛЯЦИИ РЕГЕНЕРАЦИИ ЭПИДЕРМИСА
IL-1α является первичным индуктором регенерации эпидермиса [7–11]. Хотя IL‑1α не стимулирует рост кератиноцитов напрямую, он делает это через специальный двойной паракринный регуляторный механизм. Произведенный кератиноцитами IL-1α заставляет фибробласты дермы синтезировать и выделять целый набор факторов роста, включающий фактор роста кератиноцитов (KGF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и фактор роста гепатоцитов (HGF). В свою очередь, эти факторы роста запускают процесс пролиферации и дифференциации кератиноцитов эпидермиса. Введение антител к IL-1α или антагониста рецептора интерлейкина-1 в смешанную клеточную культуру кератиноцитов и фибробластов ингибирует выделение фибробластами KGF и таким образом ингибирует рост кератиноцитов. Эти данные указывают на то, что IL-1α играет незаменимую роль в регенерации эпидермиса.

Регенерацию поврежденного эпидермального барьера можно ускорить внутрикожным введением IL-1α как в молодой, так и в стареющей коже, с более выраженным эффектом в стареющей коже.


IL-1Α В ЗАЩИТЕ ОТ КОЖНЫХ ИНФЕКЦИЙ
IL-1α ограничивает инвазию патогенных микроорганизмов в коже не только путем поддержания целостности пассивного физического барьера — рогового слоя, но и путем активизации иммунной защиты.
IL-1α запускает продукцию антимикробных пептидов, модулирующих врожденный клеточный иммунитет, в супрабазальном слое эпидермиса. Эти пептиды синтезируются и далее распределяются по всей толщине эпидермиса, включая роговой слой, обеспечивая защиту кожи от инфекций. Спектр синтезируемых пептидов очень широк и включает пептиды нескольких классов, в т.ч. β-дефензины 1 и 2 [12, 13], кателицидин LL-37 [13], липокалин-2 [14, 15] и калпротектиновый комплекс S100A8/S100A9 [14, 16].


IL-1Α В ПОДДЕРЖАНИИ ФОТОЗАЩИТНОЙ ФУНКЦИИ КОЖИ
Защитная функция кожи включает также ее способность защищать организм от ультрафиолетового излучения. Фотозащиту обеспечивают меланоциты, продуцирующие пигмент меланин, и кератиноциты, распределяющие меланин по поверхности кожи.
IL-1α участвует в регуляции пигментообразования в коже. IL-1α напрямую подавляет пролиферацию меланоцитов и ингибирует активность тирозиназы — фермента, ответственного за синтез пигмента меланина [17]. В то же время IL-1α индуцирует экспрессию факторов, отвечающих за рост меланоцитов и синтез меланина, в т.ч. проопиомеланокортина (POMC), адренокортикотропного гормона (ACTH), меланоцитстимулирующего гормона (MSH), бета-липотропного гормона (β-LPH) [18], эндотелина-1 [19], а также экспрессию рецепторов к ним [20]. С учетом того, что ультрафиолет увеличивает продукцию IL-1α в коже, IL‑1α играет роль индуктора меланогенеза в ответ на получение дозы ультрафиолетового облучения.


IL-1Α В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ДЕРМЫ
Несмотря на то что основные защитные структуры кожи сосредоточены в эпидермисе, состояние дермы оказывает на них большое влияние. Так, фибробласты и кератиноциты активно обмениваются друг с другом сигналами, особенно в случае нарушения целостности кожного покрова. А межклеточное вещество дермы отвечает за своевременную поставку в эпидермис необходимых веществ (строительных, сигнальных) и вывод из эпидермиса продуктов обмена. В этой связи участие IL-1α в синтезе компонентов внеклеточного матрикса дермы тем более интересно.
Коллаген I типа является основным компонентом кожи человека (более 90% в пересчете на сухой вес). Коллагеновые волокна образуют регулярную структуру в дерме, обеспечивающую высокую механическую прочность кожи и защищающую кожу от разрывов и повреждений. Эластин придает коже свойство эластичности, т.е. способность восстанавливать форму после растяжения. IL-1α регулирует как процесс синтеза, так и распада коллагена, воздействуя на продукцию субстратов, ферментов и вторичных регуляторов синтеза и деградации коллагена фибробластами дермы [21–23]. В частности, IL-1α стимулирует продукцию предшественников коллагена I и III типов, продукцию коллагеназы, разрушающей коллаген в дерме, продукцию ингибитора коллагеназы (TIMP), а также продукцию простагландина PGE2, регулирующего конверсию проколлагена в коллаген.
Итоговый результат процесса зависит от концентрации IL-1α в коже. В диапазоне низких концентраций IL-1α сдвигает баланс в сторону наполнения кожи коллагеном, причем максимальный эффект достигается при концентрации IL‑1α 1 пикомоль. С увеличением концентрации IL-1α стимулирует одновременно и синтез, и деградацию коллагена, запуская процесс замены старого коллагена новым. Параллельно IL-1α стимулирует синтез тропоэластина, предшественника эластина, в дерме [24].
В целом IL-1α играет роль регулятора ремоделирования дермы, влияя на регуляторные пути синтеза и деградации компонентов дермы.


КОМПЕНСАЦИЯ ВОЗРАСТНОГО ДЕФИЦИТАИНТЕРЛЕЙКИНА-1 АЛЬФА — НОВЫЙ ПОДХОД К  ВОССТАНОВЛЕНИЮ ЗАЩИТНЫХ ФУНКЦИЙ КОЖИ
С возрастом продукция IL-1α в коже снижается [25–27]. То же самое наблюдается при стрессе — кортизол, гормон стресса, подавляет постоянную продукцию IL-1α кератиноцитами человека [28]. Поэтому старение и стресс являются двумя основными факторами, вызывающими дефицит IL-1α в коже.
Считается, что существует связь между возрастным дефицитом IL-1α и понижением способности кожи к регенерации, снижением врожденного клеточного иммунитета и увеличением риска инфекций и новообразований [29, 30].
В этой связи компенсация возрастного дефицита IL-1α в коже является обоснованным подходом к восстановлению защитных функций кожи и ее способности к регенерации.
Синтетический IL-1α (sh-Polypeptide17) входит в состав пептидной композиции Dermatopoietin®, предназначенной для восстановления защитной функции кожи. Влияние этой композиции на уровни коллагена и эластина в стареющей коже подтверждено методом двухфотонной лазерной флуоресцентной микроскопии, а улучшение структуры дермы и ее биомеханических свойств — с помощью ультразвукового сканирования кожи и кутометрии соответственно.


УРОВНИ КОЛЛАГЕНА И ЭЛАСТИНА
На рис. 1 представлены изображения кожи на глубинах 50 и 70 мкм, полученные методом двухфотонной лазерной флуоресцентной микроскопии. Гель с пептидной композицией Dermatopoietin® или гель-плацебо наносили на кожу предплечий здорового мужчины-волонтера в возрасте 63 года дважды в день в течение 28 дней. Гель с Dermatopoietin® значительно увеличил содержание волокон коллагена по сравнению с плацебо (75% vs. 8%, p < 0,01), причем увеличение коллагена сопровождалось увеличением содержания эластина.



Рис. 1. Эффект пептидной
композиции Dermatopoietin® на уровень коллагена и эластина в коже: волокна коллагена выделены красным цветом,
а волокна эластина — зеленым.
Изображения кожи (вид сверху) получены с использованием фемтосекундного лазера Mai-Tai Broad Band DeepSee.
Исполнитель
исследований: Dr. Leo Khirug, Neurotar Ltd. (Хельсинки, Финляндия)




Рис. 2. Ультрасонограммы 20 МГц кожи предплечий до и после применения композиции Dermatopoietin®. (А) Индивидуальные ультрасонограммы 20 МГц. (В)
Увеличенные репрезентативные ультрасонограммы кожи волонтеров до и после применения Dermatopoietin®.
Исполнитель исследований: Dr. Alain Béguin, Skin Test Institute, Neuchâtel (Швейцария)


СТРУКТУРА И БИОМЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДЕРМЫ
Коллагеново-эластиновый каркас дермы отвечает за биомеханические свойства кожи, такие как эластичность, прочность, упругость.
На рис. 2 даны УЗ-сканограммы кожи до и после курса применения косметической композиции, содержащей Dermatopoietin® (0,000005% sh-Polypeptide17 и 0,02% Hexapeptide-18). Тестирумый препарат наносили на кожу предплечий 22 здоровых женщин (средний возраст 51 ± 6 лет) один раз в день в течение 8 нед. Эффект оценивали ультрасонографией при 20 МГц.
Области дермы, в которых относительно мало коллагена и нарушена структурная целостность, имеют слабое эхо и видны на ультрасонограммах как темные зоны. Ультрасонография позволяет оценить эффект Dermatopoietin® на содержание коллагена по изменению числа темных пикселей (number of dark pixels, NDP) на ультрасонограммах.
Помимо этого, на ультрасонограммах определялась толщина кожи (epidermisdermis thickness, EDT). Эластичность кожи оценивали с использованием устройства Cutometer® SEM 575. Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрического пермутационного теста (StatXact v.5.0.1).
Нанесение композиции Dermatopoietin® на кожу в течение 28 дней уменьшило число темных пикселей (NDP) на 53% по сравнению с исходным значением (p < 0,0001), а также увеличило суммарную толщину эпидермиса и дермиса (EDT) на 7,5% (p < 0,01). Эти результаты свидетельствуют об увеличении содержания коллагена в коже.
Структурные изменения сопровождались улучшением биомеханических свойств кожи — ее эластичности и прочности. Общая эластичность кожи достоверно увеличилась на 21% (p < 0,05), тогда как вязкий компонент упругости достоверно уменьшился (p < 0,001). (Прогрессивное повышение вязкого компонента эластичности кожи является признаком старения кожи [31]. — Примеч. авт.) Кроме того, способность кожи восстанавливать форму после многократной механической нагрузки значительно улучшилась.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В целом результаты исследования показывают, что компенсация возрастного дефицита IL-1α с использованием наружной пептидной композиции Dermatopoietin® является многообещающим подходом к восстановлению защитных функций кожи и улучшению ее внешнего вида благодаря структурному омоложению. Пептидный комплекс Dermatopoietin® включен в состав космецевтических препаратов марки Evenswiss (Швейцария).


Скачать статью в pdf