Интерлейкин-1α – эпидермальный цитокин: роль в процессах заживления и регенерации кожи

17.05.2016
СЕМЕЙСТВО ИНТЕРЛЕЙКИНА-1

В семейство цитокинов интерлейкина-1 входят нескольких полипептидов, семь из которых обладают активностью агонистов рецептора интерлейкина-1, три являются антагонистами этого рецептора и один полипептид является противовоспалительным цитокином [1].
Наиболее известны два представителя семейства — интерлейкин-1α (IL-1α) и интерлейкин-1β (IL-1β). Хотя они принадлежат к одному семейству и являются агонистами одного и того же рецептора, они существенно отличаются по выполняемым функциям и месту получения. IL-1β производится и секретируется многими клетками иммунной системы, включая моноциты, макрофаги и нейтрофилы, и играет важную роль в организации раннего защитного воспалительного ответа, например при инвазии микроорганизмов. IL-1α является эпидермальным цитокином, играющим роль мастер-регулятора в поддержании нормальной структуры и функций кожи. Именно этой роли IL-1α посвящен настоящий обзор.


IL-1Α – ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ЦИТОКИН

Исторически IL-1α был первым цитокином, обнаруженным в коже [2–4]. Кератиноциты эпидермиса постоянно и в существенных количествах производят IL-1α в форме предшественника с массой 36 кДа. Это большой цитоплазматический белок, который остается внутри клетки, формируя клеточное депо. Часть молекул-предшественников расщепляется мембраносвязанным ферментом калпаином, являющимся кальций-зависимой цистеиновой протеазой. Один из образующихся при этом пептидов представляет собой цепочку из 159 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 18 кДа. Он секретируется из клетки в межклеточное пространство, где и реализует свое действие.
Обе формы IL-1α (и внутриклеточный белок-предшественник, и секретируемый пептид) имеют равную  биологическую активность. Поэтому общая активность IL-1α в коже формируется как в результате секреции IL-1α живыми клетками, так и в результате выхода предшественника в межклеточное пространство после гибели кератиноцитов. В соответствии с этим биологическая активность IL-1α обнаруживается как в роговом слое эпидермиса (stratum corneum), так и в слоях, построенных живыми кератиноцитами [5–7]. Один грамм рогового слоя эпидермиса содержит очень высокую активность IL-1α, а именно 600 тыс. международных единиц активности [5], что соответствует 6000 нг IL-1α стандарта ВОЗ.
Дополнительным источником IL-1α в коже являются экзокринные потовые железы, производящие IL-1α в количествах от 0,5 до 9,2 нг/мл [8]. Для сравнения: содержание IL-1α в крови человека в норме примерно в 300 тыс. раз меньше, чем в коже, и не превышает 20 пг/мл [9]. Таким образом, почти вся биологическая активность IL-1α в теле человека сосредоточена в коже. Можно утверждать, что эта активность в коже представляет собой изолированный пул, если учесть, что уже 1 нг/кг IL-1α,
введенного внутривенно, вызывает лихорадку как общий побочный эффект [10]. Таким образом, IL-1α – это эпидермальный цитокин, действие которого в норме почти исключительно ограничено кожей и ассоциированными с ней структурами.
Постоянная продукция IL-1α в коже может увеличиваться под действием внешних факторов, таких как ультрафиолетовое облучение спектра B [11, 12], химические средства, вызывающие раздражение кожи, например гликолевая кислота [13], и даже механическая деформация кожи [14]. Кортизол является основным гормональным фактором, который подавляет экспрессию IL-1α в клетках кожи человека [15].


ИНТЕРЛЕЙКИНОВЫЙ КАСКАД В ПРОЦЕССАХ РЕГЕНЕРАЦИИ И РЕПАРАЦИИ КОЖИ

Оказавшись в межклеточном пространстве, IL-1α действует как на сами кератиноциты, его производящие (аутокринная регуляция), так и на другие клетки кожи (паракринная регуляция).

Аутокринная сигнальная система интерлейкина-1α в эпидермисе кожи человека
Кератиноциты человека несут поверхностные рецепторы интерлейкина-1 (IR1R) I типа, способные связываться с IL-1α и передавать сигнал в клетку и далее в ядро, чтобы реализовать биологические эффекты IL-1α. Число рецепторов зависит от степени дифференциации клетки и может варьироваться от < 2000 до 40 000 на одну клетку [16, 17].
Связываясь с рецепторами на поверхности кератиноцитов, IL-1α стимулирует экспрессию новых копий IL-1α [15]. Это необычное свойство определяет возможность передачи биологической активности IL-1α внутри эпидермиса через промежуточное образование новых копий IL-1α.

Фибробласты дермы – основная мишень эпидермального IL-1α
Фибробласты дермы являются основной паракринной мишенью производимого кератиноцитами эпидермального IL-1α. В ответ на пикомолярные концентрации IL-1α фибробласты производят каскад аутокринныхи паракринных регуляторов, ферменты, компоненты внеклеточного матрикса и другие молекулярные структуры, необходимые для регенерации эпидермиса и дермы.

IL-1α в регенерации эпидермиса
IL-1α прямо не влияет на рост кератиноцитов, но индуцирует этот рост через паракринные регуляторные механизмы с участием фибробластов дермы [18–21].
В ответ на стимуляцию IL-1α фибробласты экспрессируют множество факторов роста, в т.ч. фактор роста кератиноцитов (KGF), необходимый для пролиферации и дифференциации кератиноцитов (рис. 1).




Рис. 1. Двойной паракринный регуляторный механизм регенерации эпидермиса с участием IL-1α
Эпидермальный IL-1α как первичный индуктор стимулирует фибробласты дермы производить и секретировать факторы роста кератиноцитов (KGF), гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и гепатоцитов (HGF). Эти факторы, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов эпидермиса.



IL-1α в процессах эпителизации при заживлении ран
IL-1α является активатором восстановления эпидермиса, что было показано на экспериментальных моделях заживления ран. Механизм действия IL-1α в основном связан с изложенным выше паракринным регуляторным механизмом, т.к. антагонист рецептора интерлейкина-1 и антитела, нейтрализующие действие IL-1α и IL-1β, подавляли образование фактора роста кератиноцитов KGF и связанную с этим пролиферацию кератиноцитов в эксперименте [19].
Кроме этого, IL-1α драматически ускоряет миграцию кератиноцитов на матриксе коллагена I типа [22] и подавляет экспрессию фибробластами фактора роста соединительной ткани (CTGF), ответственного за образование фиброзной ткани в процессе заживления ран [23].
В целом эти данные свидетельствуют о том, что IL-1α необходим для успешной эпителизации ран, а недостаточное действие IL-1α, помимо замедленной эпите-лизации, может приводить к образованию рубцов.

IL-1α в образовании компонентов внеклеточного матрикса
В ответ на стимуляцию IL-1α фибробласты производят проколлаген I и III типа [24–27], тропоэластин [28] и глюкозаминогликаны, в т.ч. гиалуроновую кислоту [25, 26].

IL-1α в регуляции баланса коллагена в коже
IL-1α участвует в тонкой регуляции баланса синтеза и деградации коллагена I типа, на долю которого приходится до 90% сухой массы кожи. В высоких дозах IL-1α поддерживает как синтез нового коллагена, так и деградацию старого, а в малых дозах IL-1α сдвигает баланс в сторону преимущественно пополнения коллагена в коже.
Сдвиг баланса связан с тем, что только в диапазоне малых доз IL-1α драматически увеличивает продукцию тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP), запрещающего деградацию коллагена металлопротеиназами дермы [24]. Следует отметить, что IL-1β, другой член семейства интерлейкина-1, не обладает подобным свойством и не может быть использован в технологиях, направленных на увеличение коллагена в коже.

IL-1α и старение кожи
Процесс старения прогрессивно выводит кожу из-под регуляции IL-1α. Максимальная постоянная продукция IL-1α кератиноцитами наблюдается в первые 20 лет жизни, а эта продукция прогрессивно снижается до наименьших значений у лиц после 70 [29]. Стимулируемая продукция IL-1α также падает с возрастом [30], что свидетельствует о вызванном старением дефиците регуляции кожи IL-1α.
Этот дефицит может быть одной из причин возрастных изменений в коже, таких как уменьшение способности к заживлению и потеря коллагена [31]. По мнению некоторых авторов, этот возрастной дефицит также может вносить вклад в повышенную восприимчивость кожи к инфекциям и новообразованиям[32]. Напротив, использование средств, уменьшающих возрастной дефицит IL-1α, может быть полезным для восстановления функций кожи. Это иллюстрирует рис. 2, на котором показана возможность увеличения коллагена и эластина в стареющей коже в курсе применения наружной пептидной композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерлейкин-1α (Dermatopoietin®).


Рис. 2. Эффект IL-1α в составе пептидной композиции Dermatopoietin® на баланс коллагена и эластина в коже
IL-1α (0,000015%) наносили в виде геля на кожу предплечья 63-летнего мужчины-волонтера в течение 28 дней, один раз в день.
Изображение дермы на глубине 80 мкм (вид кожи сверху) получено методом двухфотонной лазерной флуоресцентной микроскопии (Nerotar Ltd., Финляндия) до (день 0) и после (день 28-й) использования геля. Волокна коллагена выделены красным цветом, а эластина – зеленым. Видно, что IL-1α существенно увеличил уровни коллагена и эластина в дерме, причем вновь образованный коллаген и эластин организованы в регулярную структуру.


ПЕРСПЕКТИВЫ IL-1Α В ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

IL-1α является мастер-регулятором, воздействующим на множество процессов в коже, включая регенерацию эпидермиса и синтез компонентов внеклеточного ма-
трикса дермы. Использование IL-1α в малых дозах в качестве активного ингредиента в дерматокосметологии является многообещающим подходом для улучшения способности кожи к регенерации, особенно при дефиците собственной биологической активности IL-1α, связанном с возрастными изменениями кожи.

Журнал “Косметика и медицина” • 2/2016

Скачать статью в pdf